Se sabe aún menos acerca de las causas o desencadenantes de un calambre muscular. Las causas de los calambres musculares propuestos en el pasado incluyen condiciones ambientales extremas de calor o frío, anomalías heredadas del metabolismo de los carbohidratos o las grasas y desequilibrios en los líquidos o las principales concentraciones de electrolitos en el cuerpo inducidos por el ejercicio, que incluyen sodio, potasio, calcio y magnesio. Se sospecha un desequilibrio de los electrolitos principales porque estos electrolitos están involucrados en la generación de corrientes eléctricas en el cuerpo y ocurren durante la contracción muscular y al enviar un impulso nervioso.

Sin embargo, más recientemente, los investigadores han sugerido que los calambres son simplemente causados ​​por la fatiga. Un análisis reciente de hallazgos científicos publicados sobre los desencadenantes de los calambres musculares encontró que pocos estudios apoyan la idea de que cualquiera de estas alteraciones, aparte de la posible fatiga, sea la causa subyacente de los calambres típicos que ocurren durante los eventos de resistencia y ultra resistencia. Sin embargo, es importante mencionar que la causa de los calambres musculares puede ser diferente para cada atleta y que los calambres musculares no están necesariamente asociados con una fatiga que es más pronunciada de lo que fue en ocasiones en que no ocurrieron calambres musculares.

Por lo tanto, los estudios que comparan a los atletas que sufren calambres durante una carrera o evento a los que no lo hacen, podrían estar perdiendo información valiosa si solo se comparan los datos promedio del grupo en lugar de los individuales y se ignora la ingesta de alimentos y líquidos.Además, porque el cuerpo defiende sus concentraciones de ciertos electrolitos en la sangre —Principalmente las de sodio, potasio, calcio y magnesio— las concentraciones de electrolitos séricos pueden no reflejar las concentraciones de electrolitos musculares.

Por lo tanto, es posible que la concentración de ciertos electrolitos sea inferior dentro de la célula muscular, pero parezca normal o ligeramente menor en la sangre. Por supuesto, como puede imaginar, la recopilación de estos datos en el músculo y la sangre está excluida por razones prácticas porque la única forma de medir las concentraciones de electrolitos musculares es mediante una biopsia muscular. Tan dedicado como estoy a la ciencia, no puedo imaginarme sometido a una biopsia muscular durante o después de un calambre asociado con el ejercicio. Las biopsias musculares por sí mismas pueden inducir calambres, lo que hace que sea un área muy difícil de investigar.